Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños

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Objetivos
Los objetivos primarios fueron evaluar la eficacia y la seguridad de los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) utilizados para la prevención de la DAA en niños.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, AMED y en la Web of Science(inicio hasta mayo 2010), junto con registros especializados, incluidos el Grupo de revisión Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino (Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Review Group [Cochrane IBD/FBD review group]), en CISCOM (Centralized Information Service for Complementary Medicine), NHS Evidence, en la International Bibliographic Information on Dietary Supplements, así como en registros de ensayos. Se enviaron cartas a los autores de los ensayos incluidos, las compañías nutra/farmacéuticas y los expertos en el campo en busca de información adicional sobre ensayos no publicados o en curso. También se realizaron búsquedas en resúmenes de congresos, resúmenes de disertaciones y listas de referencias de los artículos incluidos y pertinentes.
Criterios de selección
Se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios paralelos en niños (0 a 18 años) que recibieron antibióticos, que compararan los probióticos con placebo, profilaxis alternativa activa, o ningún tratamiento y midieran la incidencia de diarrea secundaria al uso de antibióticos.
Obtención y análisis de los datos
La selección de estudios, la extracción de datos así como la evaluación de la calidad metodológica mediante el uso del instrumento del riesgo de sesgo fueron realizadas de forma independiente y en duplicado por dos autores. Se combinaron los datos dicotómicos (incidencia de diarrea, eventos adversos) mediante el riesgo relativo agrupado y la diferencia de riesgos (eventos adversos), y los datos continuos (duración media de la diarrea, frecuencia media de las deposiciones diarias) como diferencias de medias ponderadas, junto con sus intervalos de confianza del 95% correspondientes. Para los resultados agrupados globales sobre la incidencia de diarrea, los análisis de sensibilidad incluyeron análisis de casos disponibles versus análisis altamente convincentes, y modelos de efectos aleatorios versus de efectos fijos. Para explorar las explicaciones posibles de la heterogeneidad, se realizaron análisis de subgrupos a priori en la cepa del probiótico, la dosis, la definición de diarrea asociada con antibióticos, el agente antibiótico así como el riesgo de sesgo.
Resultados principales
Dieciséis estudios (3432 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Estos ensayos incluían tratamiento con Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp., o Streptococcus spp., solo o en combinación. Nueve estudios usaron un agente probiótico de cepa única, cuatro combinaron dos cepas de probióticos, uno combinó tres cepas de probióticos, un producto incluyó diez agentes probióticos, y un estudio incluyó dos brazos de probiótico que usaron tres y dos cepas respectivamente. Se determinó que el riesgo de sesgo fue alto en ocho estudios y bajo en ocho estudios. Los resultados de los casos disponibles (los pacientes que no finalizaron los estudios no se incluyeron en el análisis) de 15/16 ensayos que informaron sobre la incidencia de diarrea muestran un beneficio preciso y grande de los probióticos en comparación con el control activo, placebo o ningún tratamiento. La incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 9% en comparación con un 18% en el grupo de control (2874 participantes; CR 0,52; IC del 95%: 0,38 a 0,72; I2 = 56%). Este beneficio no fue estadísticamente significativo en un análisis de sensibilidad altamente convincente (el 60% de los niños perdidos durante el seguimiento en el grupo de probióticos y el 20% de los perdidos durante el seguimiento en el grupo de control presentaron diarrea). La incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 16% en comparación con el 18% en el grupo de control (3392 participantes; CR 0,81; IC del 95%: 0,63 a 1,04; I2 = 59%). Un análisis de subgrupos de casos disponibles a priori que exploró la heterogeneidad indicó que la dosis alta (≥ 5 000 000 000 UFC/día) es más efectiva que la dosis baja de probióticos (< 5 000 000 000 UFC/día), valor de p de interacción = 0,010. Para los estudios de dosis alta la incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 8% en comparación con el 22% en el grupo de control (1474 participantes; CR 0,40; IC del 95%: 0,29 a 0,55). Para los estudios de dosis baja la incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 8% en comparación con el 11% en el grupo de control (1382 participantes; CR 0,80; IC del 95%: 0,53 a 1,21). Un análisis de subgrupos por intención de tratar altamente convincente fue levemente significativo para los probióticos en dosis alta. Para los estudios de dosis alta la incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 17% en comparación con el 22% en el grupo de control (1776 participantes; CR 0,72; IC del 95%: 0,53 a 0,99; I2 = 58%). Ninguno de los 11 ensayos (n = 1583) que informó sobre los eventos adversos documentó algún evento adverso grave. El metanálisis excluyó todas excepto una diferencia no significativa sumamente pequeña en los eventos adversos entre el tratamiento y el control (DR 0,00; IC del 95%: -0,01 a -0,02).
Conclusiones de los autores
A pesar de la heterogeneidad en la cepa del probiótico, la dosis y la duración, así como en la calidad de los estudios, las pruebas generales sugieren un efecto protector de los probióticos en cuanto a la prevención de la DAA. Al utilizar 11 criterios para evaluar la credibilidad del análisis de subgrupos de la dosis de probióticos, los resultados indican que el efecto del subgrupo basado en la dosis (≥ 5 000 000 000 UFC/día) fue creíble. Basado en los probióticos en dosis alta, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de diarrea es de siete (NNT 7; IC del 95%: 6 a 10). Sin embargo, un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas para la variable principal de evaluación (incidencia de diarrea) fue baja debido a cuestiones relacionadas con el riesgo de sesgo (debido a la tasa alta de pérdidas durante el seguimiento) y la imprecisión (datos dispersos, 225 eventos). El beneficio de los probióticos en dosis alta (Lactobacillus rhamnosus o Saccharomyces boulardii) debe confirmarse mediante un ensayo aleatorio amplio y bien diseñado. También se necesitan ensayos más refinados que prueben probióticos de cepas específicas y evalúen la eficacia (p.ej. incidencia y duración de la diarrea) y la seguridad de los probióticos con pérdidas limitadas durante el seguimiento. Es prematuro establecer conclusiones acerca de la eficacia y la seguridad de otros agentes probióticos para la DAA en los niños. Los ensayos futuros se beneficiarían a partir de resultados estándar y válidos para medir la DAA.
Resumen en términos sencillos
Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos (DAA) en niños
La diarrea asociada con antibióticos (DAA) ocurre cuando los antibióticos perturban el equilibrio natural de las bacterias «buenas» y «malas» en el tracto intestinal y causan una multiplicación de las bacterias perjudiciales más allá de las cifras normales. Los síntomas de la DAA incluyen evacuaciones intestinales acuosas frecuentes y dolor abdominal en forma de calambre. Los probióticos se encuentran en los suplementos dietéticos o los yogures y contienen bacterias o levaduras potencialmente beneficiosas. Los probióticos pueden restaurar el equilibrio natural de las bacterias en el tracto intestinal. Se examinaron 16 estudios y se proporcionaron las mejores pruebas disponibles. Los estudios realizaron pruebas en 3432 niños (entre 2 semanas y 17 años de edad) que recibieron probióticos coadministrados con antibióticos para prevenir la DAA. Los participantes recibieron probióticos (Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., o Saccharomyces boulardii solos o en combinación), placebo (pastillas que no incluían probióticos), otros tratamientos para prevenir la DAA (es decir, diosmectita o leche de fórmula) o ningún tratamiento. Los estudios se realizaron a corto plazo, y la duración varió de diez días a tres meses. Los análisis demostraron que los probióticos pueden ser efectivos para prevenir la DAA. Los probióticos generalmente fueron bien tolerados, y ocurrieron efectos secundarios menores con poca frecuencia, sin diferencias significativas entre los grupos de probióticos y de control. Los efectos secundarios informados en los estudios incluyen erupción, náuseas, gases, flatulencias, vómitos, aumento de la flema, dolor torácico, estreñimiento, trastorno del gusto y poco apetito. Los datos actuales indican que el Lactobacillus rhamnosus y el Saccharomyces boulardii en una dosificación alta de 5 a 40 000 000 000 UFC/día pueden prevenir la aparición de DAA, sin efectos secundarios graves documentados en los niños sanos. Este beneficio de los probióticos en dosis alta debe confirmarse mediante un estudio aleatorio amplio y bien diseñado. No es posible establecer conclusiones acerca de la efectividad y la seguridad de otros agentes probióticos para la DAA en los niños. También se necesitan estudios más refinados que evalúen los probióticos de cepas específicas e informen tanto la efectividad (p.ej. incidencia y duración de la diarrea) como la seguridad de los probióticos.
Antecedentes
DIARREA ASOCIADA CON ANTIBIÓTICOS
Más de 400 especies de bacterias habitan en el intestino humano, y un equilibrio de estos microorganismos es importante para una función normal del aparato digestivo (Madsen 2001). El tratamiento con antibióticos puede perturbar la resistencia a la colonización de la flora gastrointestinal, dando lugar a una diversidad de síntomas, particularmente, diarrea. En particular, los antibióticos como las aminopenicilinas, las cefalosporinas y la clindamicina que actúan en los anaerobios se asocian más comúnmente con la diarrea (Wistrom 2001; Owens 2008; McFarland 2008). Además de las evacuaciones intestinales acuosas frecuentes, el tenesmo y el dolor abdominal en forma de calambre, la diarrea asociada con antibióticos (DAA) está relacionada con la alteración de la microflora intestinal, la integridad de la mucosa y el metabolismo de vitaminas/minerales (Saavedra 1999). Si es grave, la DAA puede dar lugar a alteraciones electrolíticas, disminución del volumen, colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y, posiblemente, la muerte (Berrington 2004; Arvola 1999). Los informes en la población en general indican que la incidencia de DAA varía de un 5% a 62% y ocurre en cualquier punto desde el inicio del tratamiento hasta dos meses después del final del tratamiento (LaRosa 2003; Wistrom 2001; McFarland 1998; McFarland 2008). La incidencia de diarrea en niños que reciben antibióticos de amplio espectro ha sido notificada en el rango entre 11% y 40% (Turck 2003; Elstner 1983). El sobrecrecimiento de muchos enteropatógenos se ha asociado con diarrea inducida por antibióticos. El Clostridium difficile (C. difficile), que crece de forma excesiva, es el agente bacteriano más asociado con la DAA (McFarland 2008; McFarland 1998; Bartlett 1978). La diarrea por C. difficile se asocia con los eventos adversos más graves, y ocurre con mayor frecuencia en los adultos mayores, inmunocomprometidos y hospitalizados, aunque también ocurre en niños (Gogate 2005).
La definición de DAA varía entre los ensayos. Aunque la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la diarrea como tres o más evacuaciones blandas o líquidas durante 24 horas, la definición de los ensayos en niños varía de una a tres deposiciones anormalmente blandas durante 24 a 48 horas (Johnston 2010). Además, la frecuencia de las deposiciones es más difícil de cuantificar en los niños con diarrea que todavía usan pañal y puede variar significativamente entre los neonatos y los niños mayores.
PROBIÓTICOS
Los probióticos se refieren a la microbiota no patógena bacteriana o de levaduras denominada «amistosa» dirigida para beneficiar al huésped a través de la alteración de la microflora mediante implantación o colonización (Schrezenmeir 2001). El fundamento detrás de la administración de probióticos se basa en la reinoculación y normalización de la microflora indígena desequilibrada mediante cepas de probiótico específicas. Los probióticos han sido administrados tanto profiláctica como terapéuticamente en un intento por modificar la actividad inmune mucosa, epitelial, intestinal y sistémica y así beneficiar la salud humana. Se informa que los probióticos mejoran el equilibrio microbiano en el tracto intestinal y generan efectos antibacterianos y reguladores de la respuesta inmune en los seres humanos (Gibson 1998; Goldin 1998). Los probióticos administrados con frecuencia en los ensayos controlados aleatorios de DAA son: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacteria bifidum, Bifidobacteria longum, Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii y Clostridium butyicum.
REVISIONES ANTERIORES SOBRE PROBIÓTICOS Y LA DAA
Cuatro metanálisis consideraron el uso de probióticos, solos o en combinación, para la prevención de la DAA en la población en general. Los resultados favorecieron la coadministración de probióticos con antibióticos (CR 0,43; IC del 95%: 0,31 a 0,58; McFarland 2006; CR 0,48; IC del 95%: 0,35 a 0,65; Sazawal 2006; CR 0,40; IC del 95%: 0,28 a 0,57; Cremonini 2002 y OR 0,37; IC del 95%: 0,26 a 0,53; D’Souza 2002). Además, los metanálisis que consideraron el uso de un único agente probiótico para prevenir la DAA y examinaron el Saccharomyces boulardii (S. boulardii) y el Lactobacillus también favorecieron el tratamiento con probióticos (CR 0,35; IC del 95%: 0,19 a 0,67; Kale-Pradhan 2010; CR 0,47; IC del 95%: 0,35 a 0,63; McFarland 2010; y CR 0,43; IC del 95%: 0,23 a 0,78; Szajewska 2005). Tres metanálisis de ensayos aleatorios que evaluaron la eficacia de los probióticos para prevenir la diarrea inducida por antibióticos en niños también sugirieron un beneficio (CR 0,43; IC del 95%: 0,25 a 0,75; Johnston 2006; CR 0,44; IC del 95%: 0,25 a 0,77; Szajewska 2006; y CR 0,43; IC del 95%: 0,25 a 0,75; Johnston 2007), el último de los cuales esta revisión intenta actualizar.
SEGURIDAD DE LOS PROBIÓTICOS
Según las mejores pruebas disponibles, la seguridad de las diversas intervenciones con probióticos no parece ser una inquietud en los individuos sanos (Whelan 2010; Johnston 2007; Hammerman 2006; Borriello 2003). Se informaron infecciones (p.ej. bacteriemia, endocarditis, septicemia, neumonía, abscesos abdominales profundos) como resultado del uso de probióticos en recién nacidos, gravemente debilitados e individuos inmunocomprometidos (Land 2005; Salminen 2004; Mackay 1999; Piarroux 1999; Rautio 1999; McFarland 1998; Salminen 1998; Saxelin 1996; Hata 1988; Sussman 1986), y todavía existe debate sobre la seguridad de los probióticos en estos pacientes. No obstante, los estudios prospectivos demostraron la seguridad de los probióticos en adultos y niños inmunocomprometidos con VIH y recién nacidos prematuros, y no se informaron infecciones secundarias a los probióticos (Bin-Nun 2005; Lin 2005; Salminen 2004; Cunningham-Rundles 2000).
Dos revisiones sistemáticas recientes consideraron la seguridad del Saccharomyces boulardii (S. boulardii) y otros probióticos (McFarland 2010; Whelan 2010).  La primera, una revisión sistemática de los ensayos controlados aleatorios (ECA), informa sobre una diversidad amplia de pacientes adultos asignados al azar S. boulardii como parte de un ensayo clínico (diarrea del viajero, n = 1596; DAA, n = 958; diarrea aguda, n = 156; alimentación por sonda enteral, n = 103; enfermedad inflamatoria intestinal, n = 66; enfermedad del colon irritable, n = 16, diarrea relacionada con el VIH, n = 18 e infecciones por giardiasis, n = 50). Estos estudios proporcionaron datos de seguridad para un total de 2963 pacientes adultos. Los únicas reacciones adversas asociadas con S. boulardii fueron sed (n = 5 pacientes) y estreñimiento (n = 8 pacientes) en un ensayo de pacientes con infecciones por C. difficile (McFarland 1998). No se informó ningún caso de fungemia por S. boulardii en estas poblaciones diversas de pacientes (McFarland 2010).
Una revisión sistemática de ensayos aleatorios y no aleatorios de informes de casos de la seguridad de los probióticos en pacientes que recibieron apoyo nutricional incluyó 53 ensayos con 4131 pacientes que recibieron probióticos. La mayoría de los ensayos demostró ningún efecto o un efecto positivo sobre los resultados relacionados con la seguridad (p.ej. infecciones, mortalidad). Tres ensayos informaron un aumento de las complicaciones, que en gran parte fueron de naturaleza no infecciosa y específicas de los pacientes con pancreatitis o sometidos a trasplante (Whelan 2010). La revisión sistemática también proporcionó 20 informes de casos de eventos adversos en 32 pacientes, 27 de los cuales fueron infecciones causadas por S. boulardii (cepa no especificada) o Lactobacillus rhamnosus GG (n = 5). De los 32 pacientes que recibieron S. boulardii con infecciones posteriores (es decir fungemia, bacteriemia), 11 de los mismos fueron niños (recién nacidos prematuros, niños gravemente debilitados o inmunocomprometidos con factores de riesgo subyacente incluido el uso de catéter venoso central y trastornos asociados con la translocación bacteriana/micótica). Se interrumpió el tratamiento en cada uno de los niños que se recuperó después del S boulardii o el Lactobacillus GG, se retiró el catéter venoso central (n = 7) y se administró un antibiótico o antimicótico (n = 11). Los autores del estudio informaron que estos informes de casos probablemente reflejan el uso amplio de S boulardii y Lactobacillus GG en el ámbito clínico, en lugar de su mayor virulencia (Whelan 2010).
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento con probióticos es prevenir o mejorar la diarrea (es decir, acortar la duración o la gravedad de la diarrea).
Objetivos
PRIMARIOS
1) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) coadministrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la incidencia de diarrea asociada con antibióticos en niños.
2) Evaluar sistemáticamente los eventos adversos de los probióticos cuando se coadministran con antibióticos en niños.
SECUNDARIOS
1) Evaluar sistemáticamente qué cepa/s y dosis/s de probiótico producen los resultados más beneficiosos para reducir la incidencia de diarrea.
2) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) coadministrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la duración de la diarrea.
3) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) coadministrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la frecuencia de las deposiciones diarias.
Métodos
Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se consideraron para la inclusión todos los ensayos controlados aleatorios independientemente del idioma o el estado de publicación, en los que un agente probiótico especificado se comparó con placebo, control activo o ningún tratamiento.
Tipos de participantes
Se consideraron para la inclusión los niños (0 a 18 años de edad), varones o mujeres de cualquier grupo étnico sometidos al tratamiento con antibióticos por cualquier motivo.
Tipos de intervenciones
Grupo de la intervención: probiótico específico e identificado en cualquier forma (p.ej. cápsula, sachet, yogur). No se consideraron los ensayos que investigaban agentes probióticos o yogures no específicos (p.ej. productos que no rotulan la cepa y dosis del probiótico). Los ensayos que combinaron probióticos con prebióticos fueron incluidos si la dosis de prebióticos era menor de 2,5 gramos, debido a que se consideró como de impacto limitado en cuanto a la alteración del medio intestinal (Davis 2010; Gibson 2004; Roberfroid 1998). Control group: placebo, control activo o sin tratamiento. Se consideraron para la revisión todos los estudios que compararon probióticos con atención convencional (es decir, diosmectita, loperamida) o probióticos más atención convencional versus atención convencional más placebo o ningún tratamiento.
Tipos de medida de resultado
RESULTADOS PRIMARIOS
1. Incidencia de diarrea mediante el uso de la definición de los investigadores primarios (es decir, frecuencia, consistencia de las evacuaciones intestinales)
2. Número y tipo de eventos adversos (por ejemplo, bacteriemia, meningitis)
RESULTADOS SECUNDARIOS
1. Duración media de la diarrea
2. Frecuencia media de las deposiciones
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión.
El objetivo primario de esta revisión fue determinar si la coadministración de probióticos con antibióticos previene o mejora la DAA en niños. Dieciséis estudios elegibles incluyeron tratamiento con Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp., o Streptococcus spp., solo o en combinación. Siete de los 16 ensayos probaron el S. boulardii o el Lactobacillus rhamnosus spp.  Los resultados de los casos disponibles (los pacientes que no finalizaron los estudios no se incluyeron en el análisis) de 15/16 ensayos que informaron sobre la incidencia de diarrea, demostraron un beneficio preciso y relativamente grande de los probióticos (CR 0,52; IC del 95%: 0,38 a 0,72; I2 = 56%). Una prueba de hipótesis a priori para la heterogeneidad indicó que la dosis alta (≥ 5 000 000 000 UFC/día; CR 0,40; IC del 95%: 0,29 a 0,55; I2 = 29%) es significativamente más efectiva que la dosis baja de probióticos (< 5 000 000 000 UFC/día; CR 0,80; IC del 95%: 0,53 a 1,21). Basado en los probióticos en dosis alta, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de diarrea es de siete (NNT 7; IC del 95%: 6 a 10).
Para probar la solidez de nuestro análisis de casos disponibles, se optó por hacer suposiciones acerca de los datos faltantes de los ensayos que emplearon probióticos en dosis alta (≥ 5 000 000 000 UFC/día) lo cual fue menos extremo y posiblemente más verosímil. Seis de los siete ensayos que utilizaron ≥ 5 000 000 000 UFC/día tuvieron pérdidas durante el seguimiento (6% a 28%). Después de imputar los datos de las respuestas faltantes, un análisis por intención de tratar altamente convincente (el 60% de los niños perdidos durante el seguimiento en el grupo de probióticos y el 20% de los perdidos durante el seguimiento en el grupo de control presentaron diarrea) indicó un beneficio levemente significativo de los probióticos en dosis alta (1776 participantes; CR 0,72; IC del 95%: 0,53 a 0,99; I2 = 57%). Un análisis por intención de tratar altamente convincente de los 15 ensayos que informaron la incidencia de diarrea no fue estadísticamente significativo (CR 0,81; IC del 95%: 0,63 a 1,04). I2 = 59%).
La heterogeneidad estadística fue moderada en ambos análisis de casos disponibles. Se especificaron las hipótesis de subgrupos a priori para explorar la heterogeneidad en nuestros resultados que incluyeron las especies de probióticos, las dosis de probióticos, el riesgo de sesgo (p.ej., cegamiento, ocultación de la asignación), el agente antibiótico y la definición de diarrea. Una prueba de heterogeneidad fue significativa para un subgrupo – dosis de probióticos – y aportó pruebas de que un gradiente de dosis-respuesta es la explicación más probable de la heterogeneidad estadística observada. La prueba de interacción para la heterogeneidad potencial relacionada con la dosis fue estadísticamente significativa (p = 0,010). Al utilizar 11 criterios para evaluar la credibilidad del análisis de subgrupos, los resultados indican que el efecto del subgrupo basado en la dosis (≥ 5 000 000 000 UFC/día) fue convincente (Sun 2010; Ver Apéndice 1, Tabla 1). Este hecho representa un hallazgo importante debido a que las recomendaciones de las dosificaciones de los productos que contienen probióticos disponibles en las farmacias y las tiendas de alimentos naturales presentan una gran diversidad (p.ej. 1 a 450 000 000 000 UFC/día); y las dosificaciones que se acercan al rango inferior pueden no conferir un beneficio terapéutico (Raza 1995). Debido a que nuestra revisión incluyó ensayos que probaron diez probióticos diferentes ya sea solos o en combinación, entre una población clínica diversa, y casi todos demostraron resultados favorables; con el objeto de realizar recomendaciones clínicas y para la investigación futura, nuestros hallazgos indican que la dosis efectiva mínima puede ser de 5 000 000 000 UFC/día.
Con respecto a la seguridad, 11/16 ensayos informaron sobre los eventos adversos, y ninguno informó un evento adverso grave. El metanálisis no demostró diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos entre el tratamiento y el control (DR 0,00; IC del 95%: -0,01 a -0,02). La calidad de las pruebas para cada resultado se determinó después de considerar cada uno de estos ítems. Para el resultado principal de la eficacia, la incidencia de diarrea, la calidad de las pruebas se clasificó como baja (es probable que la investigación adicional tenga una marcada repercusión sobre nuestra confianza en la estimación del efecto y es probable que cambie la estimación) debido a un riesgo alto de sesgo en dos de los siete estudios del análisis agrupado (por la tasa alta de pérdidas durante el seguimiento) y la imprecisión (datos dispersos, 225 eventos). Para la incidencia de los eventos adversos la calidad de las pruebas se clasificó como baja (nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto verdadero puede ser considerablemente diferente de la estimación del efecto). Sin embargo, los probióticos generalmente fueron bien tolerados y no se informaron eventos adversos graves, y existe seguridad en cuanto a que el efecto absoluto, si existiera, es pequeño.
Si se considera el resultado secundario de la duración media de la diarrea (cinco ensayos, n = 897), mediante un análisis de casos disponibles, los probióticos redujeron la duración media de la diarrea en aproximadamente tres cuartos de un día (DMP -0,60; IC del 95%: -1,18 a -0,02), una diferencia estadísticamente significativa. En lo que se refiere a las diferencias en la frecuencia media de las deposiciones (cuatro ensayos, n = 425), los resultados de los casos disponibles no fueron estadísticamente significativos (DMP -0,30; IC del 95%: -0,60; 0,00). Para los dos resultados secundarios, la duración media de la diarrea y la frecuencia media de las deposiciones, la calidad de las pruebas se clasificó como baja debido a la inconsistencia (es decir heterogeneidad estadística grande con I2 de 77%, valor de p bajo [p < 0,06], las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza varían considerablemente) y la imprecisión (p.ej. los intervalos de confianza incluyen estimaciones del efecto que son de importancia dudosa para el paciente). Además, los resultados de la duración media de la diarrea pueden ser engañosos debido a nuestra sospecha de sesgo de informe selectivo. En particular, la mayoría de los estudios no logra presentar hallazgos para este resultado clave del cual se esperaría que haya sido evaluado. Una revisión anterior de ECA de la diarrea aguda informó que la duración de la diarrea fue el resultado primario más común (72/138 ensayos, 52% de los ensayos) y que este dato se informó en casi todos los ensayos como un resultado primario o secundario (Johnston 2010). En esta revisión, sólo cinco de 16 ensayos informaron la duración de la diarrea como un resultado primario o secundario.
Esta revisión sistemática tiene varias fortalezas. Se realizó una pregunta clínica clara y la estrategia de búsqueda para esta revisión fue integral e incluyó cualquier ensayo relevante de forma independiente del idioma o el estado de publicación (es decir se incluyeron datos no publicados de Destura y se obtuvieron datos pediátricos específicos de Conway 2007). Los fortalezas adicionales de la revisión incluyen su aplicación rigurosa de los criterios GRADE para cada uno de los resultados (Guyatt 2008) y la evaluación rigurosa de cada uno de los cinco subgrupos (es decir especies de probióticos, dosis de probióticos, clase de antibióticos, riesgo de sesgo y definición de diarrea) mediante el uso de los 11 criterios para evaluar la credibilidad de los subgrupos (Sun 2010).
Esta revisión también presenta varias limitaciones. No se realizaron búsquedas en los resúmenes de congresos sobre hepatología y nutrición de la United European Gastroenterology Week y la North American Society for Pediatric Gastroenterology. Además, aunque previamente se realizó una búsqueda más exhaustiva de la literatura gris, para nuestra búsqueda actualizada no se realizaron búsquedas en los resúmenes de congresos o ni en los resúmenes de disertaciones. Algunos lectores pueden cuestionar la agrupación de diferentes especies de probióticos. De acuerdo con la justificación de la combinación de especies de probióticos utilizados en dos ensayos en esta revisión (Tankanow 1990 administró L. acidophilus con L. bulgaricus; Jirapinyo 2002 administró L. acidophilus con B. infantis; Szymanski 2008 administró un cóctel de B. longum, L. rhamnosus y L. plantarum), los datos se agruparon debido a que los probióticos utilizados en cada ensayo comparten las características recomendadas de un probiótico viable: las propiedades no patógenas (se requieren estudios adicionales sobre L. sporogenes), la capacidad de sobrevivir el tránsito a través del tracto gastrointestinal, la adherencia al epitelio intestinal, la colonización en el tracto intestinal, la producción de sustancias antimicrobianas y variedad opciones en alimentos o fórmula en polvo (Goldin 1998).
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
A pesar de la heterogeneidad en la cepa del probiótico, la dosis y la duración y las cuestiones de la calidad de los estudios (riesgo de sesgo), las pruebas generales sugieren un efecto protector de los probióticos en cuanto a la prevención de la DAA. Una prueba para la heterogeneidad indica que un gradiente de dosis-respuesta explica algo de la heterogeneidad estadística. Al utilizar 11 criterios para evaluar la credibilidad del análisis de subgrupos de la dosis de probióticos, los resultados de los casos disponibles indican que el efecto del subgrupo basado en la dosis (≥ 5 000 000 000 UFC/día) fue creíble, lo cual demuestra un beneficio preciso y grande de los probióticos en dosis alta (CR 0,40; IC del 95%: 0,29 a 0,55). Basado en los probióticos en dosis alta, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de diarrea es de siete (NNT 7; IC del 95%: 6 a 10). Sin embargo, el análisis por intención de tratar altamente convincente fue levemente significativo para los probióticos en dosis alta (CR 0,72; IC del 95%: 0,53 a 0,99). El uso de Lactobacillus rhamnosus o Saccharomyces boulardii en 5 a 40 000 000 000 de unidades formadoras de colonias/día puede ser apropiado debido al NNT moderado y la probabilidad de que los eventos adversos sean muy poco frecuentes. Es prematuro establecer conclusiones acerca de la eficacia y la seguridad de otros agentes probióticos para la DAA en los niños. Aunque no se observaron eventos adversos graves entre los niños sanos incluidos en este grupo de ensayos, se observaron eventos adversos de moderados a graves en niños gravemente debilitados o inmunocomprometidos con factores de riesgo subyacente incluido el uso de catéter venoso central y de trastornos asociados con la translocación bacteriana/micótica. Hasta que se haya realizado investigación adicional, debe evitarse el uso de probióticos en las poblaciones pediátricas en riesgo de eventos adversos.
Implicaciones para la investigación
El análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas para la variable principal de evaluación de los estudios de los probióticos en dosis alta (incidencia de diarrea) fue baja debido a un riesgo alto de sesgo en el análisis agrupado (tasa alta de pérdidas durante el seguimiento: 29% en dos estudios y 16% entre los siete estudios) y la imprecisión (datos dispersos, 225 eventos). El beneficio de los probióticos en dosis alta (Lactobacillus rhamnosus o Saccharomyces boulardii) debe confirmarse con un ECA amplio y bien diseñado. También se necesitan ensayos más refinados que prueben probióticos de cepas específicas y evalúen la eficacia (p.ej. incidencia y duración de la diarrea) y la seguridad de los probióticos con pérdidas limitadas durante el seguimiento. En particular, los ensayos deben considerar la posibilidad de determinar el efecto de las cepas de probióticos específicos en: 1. la incidencia de diarrea y la duración de la diarrea mediante el uso de definiciones apropiadas de la aparición de diarrea (incidencia de diarrea) y la eliminación (duración de la diarrea), 2. definir a priori los eventos adversos potenciales y controlar estas reacciones adversas según las guías disponibles (Ioannidis 2004) y 3. debido al período de seguimiento relativamente corto en los ensayos de esta naturaleza – limitar las pérdidas durante el seguimiento. Además, los ensayos futuros se beneficiarían a partir de un conjunto estándar y central de resultados en ensayos sobre diarrea aguda que sean válidos y fiables (Clarke 2007; Johnston 2010). Este hecho haría que los ensayos sean más comparables y ayudaría a evitar el sesgo de informe selectivo.

Carátula
 
Autores
Bradley C Johnston1, Joshua Z Goldenberg2, Per O Vandvik3, Xin Sun1, Gordon H Guyatt1
Filiación
1McMaster University, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics , 1200 Main Street West , 2C12 , Hamilton , Canada , L8N 3Z5
2Bastyr University, , Seattle , USA
3Norwegian Knowledge Centre for the Health Services, , Oslo , Norway
Información de contacto
Bradley C Johnston
McMaster University, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics , 1200 Main Street West , 2C12 , Hamilton , Canada , L8N 3Z5
E-mail: bradley.johnston@sickkids.ca

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.